清華大學熊卓教授、張婷副教授以及方永聰助理研究員作為通訊作者在《Bioactive Materials》期刊發表綜述“AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside”，提出一種人工智能驅動的生物3D打印的系統方法，該方法構成了設計質量的理論框架（QBD）。本文首先將QbD理論引入到生物3D打印中，然后總結了人工智能在生物3D打印中的集成技術路線，包括多尺度多模態傳感、數據驅動設計和在線過程控制。然后描述了人工智能在生物3D打印關鍵要素中的具體應用，包括生物墨水配方、模型結構、打印過程和功能調節。最后討論了與AI技術相關的當前前景和挑戰，以進一步推進生物3D打印的臨床轉化。
 

1、介紹
      生物3D打印技術在再生醫學領域具有巨大潛力，能夠通過精確操縱生物材料和細胞制造出具有明確多尺度結構的產品，用于患者特異性植入物或體外疾病模型。然而，其臨床轉化面臨個性化設計和規模化生產的挑戰：個性化設計需要考慮多材料和多尺度結構，導致研發成本高和“有效性-經濟性”矛盾；而規模化生產受限于復雜的手動操作和缺乏嚴格的質量控制。為解決這些問題，本文引入了“質量源于設計”（QbD）理論框架，并提出了一個AI驅動的系統方法論，包括多尺度和多模態感知、數據驅動設計和在線過程控制。該方法論旨在通過AI技術提高生物3D打印的質量、效率和可擴展性，加速其從實驗室到臨床的轉化。
2、人工智能驅動的三維生物打印QbD框架和路線圖
      AI驅動的生物3D打印框架基于“質量源于設計”（QbD）理論，旨在推動生物3D打印產品（BPPs）的臨床轉化。圖1展示了框架的三個核心部分：多尺度和多模態感知、數據驅動設計以及在線過程控制。這些部分通過AI技術實現對生物3D打印過程中關鍵質量屬性（CQA）、關鍵材料屬性（CMA）和關鍵工藝參數（CPP）的精確監測、建模和實時校正。此外，圖中還強調了AI技術在生物墨水配方、模型結構、打印過程和功能調控四個關鍵要素中的應用，以加速生物3D打印從實驗室到臨床的轉化過程（圖1）。
 

       傳統成像技術（如CT和MRI）在獲取大尺度對象時分辨率較低，在獲取小尺度對象時深度信息有限，限制了對復雜目標的詳細信息提取。AI技術通過超分辨率和去噪算法，能夠顯著提高醫學圖像的分辨率。在具體應用方面，AI技術在小尺度目標（如細胞和組織）中能夠提取3D空間信息，例如通過自動分割和重建技術，從連續切片中重建組織的三維結構。此外，AI技術還能夠通過多模態機器學習（MML）整合不同傳感器的信息，提高對復雜目標的感知精度（圖2）。
 

人工智能（AI）技術通過機器學習（ML）技術建模了材料屬性（CMA）和工藝參數（CPP）與質量屬性（CQA）之間的復雜關系，以實現個性化設計和優化。通過四種建模范式（設計實驗法DoE、理論模型、計算模型和數據驅動模型）來權衡精度和成本，強調了數據驅動方法在可控成本內實現高精度建模的優勢（圖3）。
 

探討了人工智能（AI）技術在生物3D打印中的在線過程控制應用，重點在于如何通過AI技術實現對打印過程的實時監測和動態校正，以確保打印質量和生產效率。AI驅動的在線過程控制流程包括四個主要的AI模型，這些模型通過多種傳感器實時監測關鍵質量屬性（CQA）、關鍵材料屬性（CMA）和關鍵工藝參數（CPP），并根據合理的控制策略對CMA/CPP進行在線校正，以維持CQA在高水平。此外，通過在數字世界中建立生物3D打印過程的虛擬副本，實現與現實世界的實時數據交換，從而在設計階段快速執行大量虛擬實驗，減少實際實驗的數量，降低成本和風險；在生產階段，通過監測數據和控制命令與實際生產過程相連，提高生產效率和質量。這些技術能夠顯著提高生物3D打印的生產效率和質量，為臨床應用提供支持（圖4）。
 

3、AI驅動的生物互聯配方方法

探討了AI技術在生物墨水配方中的應用，重點在于如何通過AI技術加速個性化生物墨水的設計和生產。下圖展示了AI技術在細胞表征、培養條件設計、培養過程控制和生物墨水材料設計中的應用，強調了AI在減少細胞損失、加速表征過程、優化培養條件、實時監測細胞質量以及預測和設計生物墨水材料屬性方面的潛力。這些技術能夠顯著提高生物墨水配方的效率和質量，為生物3D打印的臨床應用提供支持（圖5）。
 

4、模型結構的AI驅動方法
介紹了人工智能（AI）技術在生物3D打印模型結構設計中的應用。首先，在醫學圖像獲取方面，AI技術通過超分辨率技術從低分辨率圖像生成高分辨率圖像，為生物3D打印提供了更精確的基礎；其次，在3D建模中，AI算法（如3D卷積神經網絡）能夠自動分割和重建醫學圖像，顯著提高了建模的速度和精度；第三，在植入模型生成環節，生成式AI技術能夠自動生成植入物的宏觀結構，提高了設計的效率和可重復性；最后，在微觀結構設計中，AI技術通過機器學習模型建立微觀結構與力學性能之間的映射關系，實現快速優化，幫助設計出滿足特定要求的微觀結構。這些技術能夠顯著提高生物3D打印的效率和質量，為臨床應用提供支持（圖6）。
 

5、AI驅動的打印過程
探討了人工智能（AI）技術在生物3D打印打印過程中的應用，重點在于如何通過AI技術優化打印參數、實時監測和控制打印過程，以提高打印質量和生產效率。在打印參數設計方面，AI技術通過深度學習優化光固化打印中的數字掩模設計，利用層次化機器學習方法顯著提高可打印性，并通過貝葉斯優化方法動態調整打印參數，快速確定最優設計空間。在打印過程控制方面，實時監測打印狀態并進行在線校正，利用強化學習方法開發動態適應復雜場景的控制策略，并結合多傳感器數據融合技術提供全面的監測結果。在打印質量預測方面，預測噴墨打印過程中液滴的演變，提前發現潛在缺陷，并結合多模態數據融合技術更準確地預測打印質量，為操作者提供實時反饋。這些技術能夠顯著提高生物3D打印的精度、降低成本并提升生產效率，為臨床應用提供了有力支持（圖7）。
 

6、AI驅動的功能調節方法

人工智能（AI）技術在生物3D打印功能調控中的應用，重點在于如何通過AI技術優化生物打印產品的功能化過程，以滿足再生醫學中生物3D打印的需求。在成熟條件設計方面，AI技術通過機器學習方法建模外部物理化學刺激與細胞行為之間的關系，優化生物反應器中的成熟條件，從而調控細胞的增殖、分化和粘附，實現所需的生物學功能。在功能表征與評估方面，AI技術用于非破壞性地表征體外藥物/病理模型的生物學屬性，如細胞形狀、分布、類型、密度和代謝物分析等。對于體內植入物，AI模型基于供體和受體的醫療數據預測術后生存率，為BPP植入的術前評估提供參考。這些技術能夠顯著提高生物3D打印的功能化效率和質量評估的準確性，為臨床應用提供支持（圖8）。
 

7、未來方向

人工智能（AI）技術在生物3D打印中的兩個未來發展方向：構建自然器官和主動學習與混合學習。在構建自然器官方面，AI技術通過非破壞性成像技術獲取器官的宏觀結構模型，并利用AI模型自動生成包含組織和細胞尺度信息的數字孿生器官，從而避免對患者器官的破壞性采樣。此外，多材料生物3D打印技術結合協作打印頭的路徑規劃優化，能夠高效地將數字孿生器官轉化為高含量打印模型，以實現復雜自然器官的構建。在主動學習與混合學習方面，主動學習通過自適應采樣和閉環反饋循環，顯著降低了數據集構建成本并提高了機器學習（ML）模型的精度（圖9）。
 

未來，AI技術應用于生物3D打印的各個單元操作，包括生物墨水配方、打印模型結構、打印參數和成熟條件的設計，結合AI驅動的多目標優化，可以聯合設計打印模型的微觀結構和生物墨水的物理化學性質，以實現最佳性能。此外，AI與自動化設備（如機器人）的集成，替代手動采樣，提高樣本數量和質量，降低成本并提高精度。最終，通過建立AI驅動的智能工廠，實現材料和信息流的高效管理，涵蓋從臨床診斷到產品制造的全生命周期質量管理。這種集成化方法不僅提高了生物3D打印的效率和質量，還為臨床應用提供了更強大的技術支持，有望加速其從實驗室到臨床的轉化（圖10）。
 

     總結：作者總結了AI技術在生物3D打印中的應用進展，強調了AI驅動的QbD方法在提高生物3D打印的精確性、經濟性、快速性、可重復性和可擴展性方面的潛力，并指出其在推動生物3D打印從實驗室走向臨床應用中的重要作用。盡管取得了顯著進展，但當前仍面臨數據集稀缺與低質量、數據驅動設計通用性不足以及ML模型對時空動態考慮有限等挑戰。未來的發展方向包括構建自然器官、主動學習與混合學習以及整個流程的集成自動化。解決這些挑戰將有助于推動生物3D打印技術的臨床轉化，加速其從實驗室到臨床應用的進程。

文章來源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021

(責任編輯：admin)

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