醫用生物3D打印材料應用發展與展望(4)
2.5細胞參與的生物３Ｄ打印材料
作為前期研究，科學家們已經嘗試用很多3D打印支架與細胞共培養，證明了細胞能夠在多種3D打印支架上存活，并且比普通二維培養的效果要好。3D打印的ＰＣＬ支架已經被證明能與多種細胞共培養，這為將細胞與材料混合成“生物墨水”，共同打印出生物組織奠定了良好的基礎。但是這僅僅是細胞與材料的二維作用，并沒有直接將細胞置于打印系統中，只能稱作是非直接細胞參與的生物3D打印。細胞直接參與的生物3D打印是一門多學科交叉綜合的超級學科，需要利用生物學、醫學、材料學、計算機科學、分子生物學、生物化學等多個學科的原理與技術，其中，打印材料的選擇是亟需突破的難點之一。水凝膠是由高聚物的三維交聯網絡結構和介質共同組成的多元體系，作為新型的生物醫用材料引起了研究者們的廣泛關注。醫用水凝膠具有良好的生物相容性，其性質組成與細胞外基質相類似，表面粘附蛋白質和細胞的能力弱，基本不影響細胞的正常代謝過程。水凝膠的存在可以進行細胞的保護、細胞間的黏合擴展及器官的構型。
因此，水凝膠成為包裹細胞的首選。醫用水凝膠、生物交聯劑（法）、活細胞共同組成生物3D打印所需的“生物墨水”。美國康奈爾大學的研究人員采用3D生物打印技術，利用Ⅰ型膠原蛋白水凝膠與牛耳活細胞組成的“生物墨水”，成功打印出了人體耳廓。無論是功能還是外表，這個耳廓均與正常人的耳廓十分相似。在后續培養過程中，膠原蛋白水凝膠與細胞相互作用良好，且在培養過程中慢慢降解并被細胞自身合成的細胞外基質所替代。接下來，他們將利用患者自身的耳朵細胞，打印人造耳廓并進行移植。這一消息令人對醫療整形行業的未來產生無限的遐想。
醫學界目前使用的人造耳廓主要分為兩類：
一是由類軟骨的人造材料制成，其缺點是質感與人耳差異較大；
二是通過取出患者部分肋部軟骨“雕刻”新的耳廓，這種方法不僅會給患者造成不小的肉體傷害，而且其美觀及實用程度也嚴重受制于醫生的“雕刻技術”。
3D生物打印技術制成的人造耳廓，則沒有上述之虞。器官３Ｄ打印是科學家們一直追求的夢想之一，目前器官打印已經被當作概念股炒作上市，吸引了很多眼球，但3D打印還處于剛剛起步階段，還有很多問題需要解決，尤其是復雜器官的3D打印存在更為巨大的挑戰，材料與調節細胞有序地組合、器官內部血管構建、神經系統構建的生長因子的相容是器官打印最難解決的困難。通過3D打印設備將生物相容性細胞、支架材料、生長因子、信號分子等在計算機指令下層層打印，形成有生理功能的活體器官，達到修復或替代的目的，在生物醫學領域有著極其廣泛的用途和前景。近年來3D打印技術發展迅速，已在骨骼、血管、肝臟、乳房構建等方面取得了一些成績，但離復雜器官的功能實現還有很長一段距離。
總結
3D打印技術的發展已成為一種新興技術，其在醫學上的應用效果也日益明顯。首先，3D打印技術將有力克服組織損壞與器官衰竭的困難。每個人專屬的組織器官都能隨時打出，這就相當于為每個人建立了自己的組織器官儲備系統。其次，表皮修復、美容應用水平也將進一步提高。隨著打印精準度和材質適應性的提高，身體各部分組織將被更加精細地修整與融合，有助于打造出更符合審美的人體特征。最后，當3D打印設備逐步普及后，在一些緊急情況下，還可利用3D打印機制作醫療用品，如導管、手術工具等，使之更加個性化，同時減少獲取環節和時間，臨時解決醫療用品不足的問題。
所以，3D打印技術未來發展趨勢將會在3D打印速度的提升，開發更為多樣的3D打印材料，使3D打印機的體積小型化、成本降低，不斷拓展其更多行業的應用上體現出來。就目前來看，3D打印在生物醫學方面的研究如雨后春筍般，3D打印技術在制備生物醫用材料特別是組織工程支架材料方面已經取得了諸多成就。然而，3D打印生物醫用材料還是一個非常新鮮的領域，各種研究仍處于初始階段，要想真正實現3D打印生物醫用材料在臨床上的應用還有很長的一段距離，還存在很大的挑戰。材料的研究與發展制約著3D打印技術的發展，適用于3D打印的生物醫用材料的研究與開發將成為未來研究熱點。3D打印生物醫用材料的研發之所以困難，其主要原因在于臨床上對材料的各種性能有極高的要求，材料的選擇受到多種因素的制約，既要考慮材料在打印前后的安全性、生物相容性、降解性能、生物響應性等，又要考慮材料能否達到產業化的要求。所以，3D打印生物醫用材料的研發面臨巨大的挑戰，同樣隨著3D打印技術在程序以及機械方面的快速發展，也出現了很多的機遇。未來研究3D打印生物醫用材料的重點應該放在：開發更多可打印的生物材料。
理論上來講，所有的材料都可以打印，但實際上現在用于生物醫學領域的打印材料還屈指可數。有些具有優異性能的材料由于打印前后收縮率大，材料中所含的添加劑對生物體有害，打印后強度下降等原因，無法滿足生物材料的使用要求，而被排除在3D打印生物材料行列之外。所以，應該通過各種物理化學改性的方法來克服這些被棄用的材料存在的打印問題，開發出更多性能優異的3D打印生物材料。這樣既可以增加臨床應用上的選擇，又可以在一定程度上降低打印費用。組織工程支架材料的研究與開發。3D打印技術可以任意設計打印產品的空間結構，將3D打印的這個優勢與組織工程理念相結合，就可以針對特定組織設計最優的組織工程支架。在材料的選擇方面，性能越接近細胞外基質的材料越受青睞，因此，需要開發更多可仿生、可降解、具有生物活性的3D打印組織工程支架材料。
3D技術與組織工程的結合將為生物組織與器官的重建開辟嶄新的研究領域。“生物墨水”中3D打印生物材料的研究與開發。實現組織與器官的原位3D打印是科學家們夢寐以求的結果。目前的技術水平僅僅達到了在體外打印有外形無功能的組織與器官，打印材料是其中的難點之一。開發出具有適當力學性能，良好生物相容性，具有生物活性的生物打印材料，將它與活細胞、生物交聯劑（法）、信號分子組成“生物墨水”，力爭將目前3D打印器官存在的諸多問題一一攻破，為實現3D打印真正造福人類奠定基礎。另外，打印材料與細胞、組織以及血液之間的相容性研究也是重點之一。隨著材料學的日益發展，對生物打印材料的要求日漸嚴苛，打印材料不僅僅要安全無毒，還要起到支架的作用，更要求其具有一定的生物功能，能夠保證物質能量自由交換、細胞活性和組織的三維構建。因此，對打印材料的生物相容性的研究是必不可少的。
文章作者：羅文峰，楊雪香，敖寧建（暨南大學生物醫學工程系，廣東省教育廳生物材料重點實驗室）
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