研究人員利用生物3D打印模型來研究乳腺癌腫瘤異質性
時間：2023-08-29 11:42 來源：南極熊 作者：admin 閱讀：次
導讀：在《科學報告》最近發表的一項研究中，研究人員開發了一種乳腺癌腫瘤微環境 (TME) 的3D生物打印體外模型，該模型由分散在水凝膠中的同時培養的細胞組成，并采用受控設計來評估腫瘤異質性。
研究背景
乳腺癌是女性最常見的癌癥，也是第二常見的癌癥。腫瘤異質性導致其侵襲性，細胞間和細胞-腫瘤微環境相互作用在腫瘤侵襲和進展中發揮著至關重要的作用。
利用芯片器官平臺來研究乳腺癌的異質性的研究有限。有效的模型必須涵蓋腫瘤異質性才能準確研究癌癥進展。
關于該研究
在這項研究中，研究人員開發了一種使用3D生物打印平臺來模擬腫瘤中不同細胞定位所產生的表型異質性的方法。他們創建了一個框架，用于對腫瘤中不同細胞定位或與腫瘤微環境相互作用導致的表型異質性進行建模。
為了實現這一目標，研究人員使用具有間質特征的三陰性乳腺腫瘤細胞、乳腺腺癌細胞系和非癌性乳腺上皮細胞，將它們植入明膠-海藻酸鹽水凝膠中。然后，他們使用多墨盒擠出型生物打印機以特定的初始位置、結構和受控的密度創建細胞異質樣本。乳腺癌細胞被封裝在水凝膠中，并使用生物打印機進行打印，構建3D腫瘤模型以模擬體內微環境。研究人員選擇了適合共培養測試的最佳水凝膠。
為了誘導細胞異質性，研究小組隨機混合細胞或將它們排列在連續的層中。研究人員創建了一種逐漸變化的化學梯度，用于分析MCF10A細胞在不同比例上存在的上皮生長因子趨化劑的方向上的細胞遷移。
研究人員進行了可打印性和細胞活力研究以改進生物墨水。他們使用單獨的壓力和速度控制來控制每個打印頭的材料流量，并使用各種水凝膠組合物和印刷壓力的組合來研究明膠-海藻酸鹽水凝膠的打印適性。
通過使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）對活細胞和死細胞的細胞活力進行評估，研究人員在生物打印后立即以及四天、七天和十一天后對細胞活力進行了研究。他們還使用激光掃描共焦顯微鏡研究了構造，并通過流變測試評估了水凝膠的彈性和粘性模量。
研究結果
該方法利用生物打印技術可以精確控制共培養系統中細胞的位置和排列，從而實現不同腫瘤設計。使用22G噴嘴進行生物打印時，需要較小的擠出壓力，這對細胞存活有利。根據活死細胞測定結果，生物打印后立即存活的MDA-MB-231乳腺癌細胞的比例在不同的水凝膠結構中分別為94%、85%、97%和76%。
水凝膠結構具有互連的多孔結構，可以保證結構內部的營養擴散，為活細胞提供充足的環境，并允許廢物從結構中擴散。研究團隊在打印后立即觀察到構建體內部具有良好的細胞分散性，吸光度值為0.9。隨著時間的推移，吸光度值逐漸升高，說明細胞的存活率增加。然而，在第11天觀察到吸光度值為2.1，表明細胞增殖率開始下降。
在第7天到第11天之間，這些結構達到了細胞宿主的最大容量，一些細胞因此死亡。研究結果表明，3D生物打印水凝膠結構具有生物相容性，可以使細胞長時間存活。最初的生物打印結構層包含MDA-MB-231乳腺癌細胞，而后續層包含MCF7乳腺癌細胞，并放置在初始層之上。
與室中心相比，2D室邊緣附近的細胞群和細胞比例有所不同，但腫瘤細胞均勻地分布在3D生物打印結構中。共培養的三維打印結構的成像顯示，自第一天打印以來，兩種乳腺癌細胞類型隨機存在于所有層中，三天后，細胞開始形成簇。MCF7細胞似乎更容易遷移到MDA-MB-231，因為鑒定出的混合細胞簇中MCF7細胞比例更高。
MDA-MB-231乳腺癌細胞比MCF7細胞更快地向EGF趨化劑遷移。當癌細胞與非癌細胞的比例為1:1時，遷移傾向最大。高擠出壓力會對細胞施加更大的剪切應力，因此非常粘稠的水凝膠會導致細胞活力降低。MTT結果顯示，一周內的存活率相比于第一天有所上升，這證實了細胞對營養和氧氣的可及性。
研究結論
總體而言，研究結果表明，通過將3D生物打印和微流體設備相結合，可以制造出具有典型獨特腫瘤結構的模型。這些模型可以幫助我們更好地了解異質腫瘤及其微環境中癌細胞的活性，以更高的時間和地理分辨率觀察和研究它們的行為。此外，這些模型還可能提供重要信息，用于預測腫瘤轉移的時間。
△通過這種模型，可以模擬和控制不同類型的腫瘤細胞在同一環境中的共存情況，以更好地研究和理解腫瘤的異質性。這有助于我們更深入地了解腫瘤的復雜性和治療方案的設計
研究背景
乳腺癌是女性最常見的癌癥，也是第二常見的癌癥。腫瘤異質性導致其侵襲性，細胞間和細胞-腫瘤微環境相互作用在腫瘤侵襲和進展中發揮著至關重要的作用。
利用芯片器官平臺來研究乳腺癌的異質性的研究有限。有效的模型必須涵蓋腫瘤異質性才能準確研究癌癥進展。
△( A ) 生物制造過程的示意圖，( B ) 打印機和生物打印結構（用于說明目的的食用色素）
關于該研究
在這項研究中，研究人員開發了一種使用3D生物打印平臺來模擬腫瘤中不同細胞定位所產生的表型異質性的方法。他們創建了一個框架，用于對腫瘤中不同細胞定位或與腫瘤微環境相互作用導致的表型異質性進行建模。
為了實現這一目標，研究人員使用具有間質特征的三陰性乳腺腫瘤細胞、乳腺腺癌細胞系和非癌性乳腺上皮細胞，將它們植入明膠-海藻酸鹽水凝膠中。然后，他們使用多墨盒擠出型生物打印機以特定的初始位置、結構和受控的密度創建細胞異質樣本。乳腺癌細胞被封裝在水凝膠中，并使用生物打印機進行打印，構建3D腫瘤模型以模擬體內微環境。研究人員選擇了適合共培養測試的最佳水凝膠。
為了誘導細胞異質性，研究小組隨機混合細胞或將它們排列在連續的層中。研究人員創建了一種逐漸變化的化學梯度，用于分析MCF10A細胞在不同比例上存在的上皮生長因子趨化劑的方向上的細胞遷移。
研究人員進行了可打印性和細胞活力研究以改進生物墨水。他們使用單獨的壓力和速度控制來控制每個打印頭的材料流量，并使用各種水凝膠組合物和印刷壓力的組合來研究明膠-海藻酸鹽水凝膠的打印適性。
通過使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）對活細胞和死細胞的細胞活力進行評估，研究人員在生物打印后立即以及四天、七天和十一天后對細胞活力進行了研究。他們還使用激光掃描共焦顯微鏡研究了構造，并通過流變測試評估了水凝膠的彈性和粘性模量。
此外，研究人員還創建了一種樹狀梯度發生器，可以與芯片上的腫瘤模型的生物3D打印打印相結合。該模型的長度為45毫米，寬度為21毫米。微流體梯度發生器是使用標準光刻技術構建的。
△該論文研究題目為“通過3D生物打印腫瘤芯片模型控制共培養系統中的腫瘤異質性”（傳送門）
研究結果
該方法利用生物打印技術可以精確控制共培養系統中細胞的位置和排列，從而實現不同腫瘤設計。使用22G噴嘴進行生物打印時，需要較小的擠出壓力，這對細胞存活有利。根據活死細胞測定結果，生物打印后立即存活的MDA-MB-231乳腺癌細胞的比例在不同的水凝膠結構中分別為94%、85%、97%和76%。
水凝膠結構具有互連的多孔結構，可以保證結構內部的營養擴散，為活細胞提供充足的環境，并允許廢物從結構中擴散。研究團隊在打印后立即觀察到構建體內部具有良好的細胞分散性，吸光度值為0.9。隨著時間的推移，吸光度值逐漸升高，說明細胞的存活率增加。然而，在第11天觀察到吸光度值為2.1，表明細胞增殖率開始下降。
在第7天到第11天之間，這些結構達到了細胞宿主的最大容量，一些細胞因此死亡。研究結果表明，3D生物打印水凝膠結構具有生物相容性，可以使細胞長時間存活。最初的生物打印結構層包含MDA-MB-231乳腺癌細胞，而后續層包含MCF7乳腺癌細胞，并放置在初始層之上。
△生物打印MDA-MD-231細胞的均勻分布和活力
與室中心相比，2D室邊緣附近的細胞群和細胞比例有所不同，但腫瘤細胞均勻地分布在3D生物打印結構中。共培養的三維打印結構的成像顯示，自第一天打印以來，兩種乳腺癌細胞類型隨機存在于所有層中，三天后，細胞開始形成簇。MCF7細胞似乎更容易遷移到MDA-MB-231，因為鑒定出的混合細胞簇中MCF7細胞比例更高。
MDA-MB-231乳腺癌細胞比MCF7細胞更快地向EGF趨化劑遷移。當癌細胞與非癌細胞的比例為1:1時，遷移傾向最大。高擠出壓力會對細胞施加更大的剪切應力，因此非常粘稠的水凝膠會導致細胞活力降低。MTT結果顯示，一周內的存活率相比于第一天有所上升，這證實了細胞對營養和氧氣的可及性。
△所提出的芯片上癌癥模型的摘要
研究結論
總體而言，研究結果表明，通過將3D生物打印和微流體設備相結合，可以制造出具有典型獨特腫瘤結構的模型。這些模型可以幫助我們更好地了解異質腫瘤及其微環境中癌細胞的活性，以更高的時間和地理分辨率觀察和研究它們的行為。此外，這些模型還可能提供重要信息，用于預測腫瘤轉移的時間。
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