3D打印的“創可貼”高效遞送細胞實現盆神經節損傷修復
時間：2024-10-26 09:25 來源：EngineeringForLife 作者：admin 閱讀：次
2024年8月，中國核發了第一張細胞治療的許可證，這一里程碑標志著未來將有更多細胞治療場景獲得許可，細胞治療的臨床應用也將迎來蓬勃發展。然而，直接將細胞注射到體內的方式面臨著細胞易流失和易凋亡的問題，導致治療效果的不穩定。如果能夠開發出高效的細胞遞送方式，并將其轉變為微組織的形式，無疑會顯著提高治療效果。因此，研發安全有效的細胞遞送系統是推動細胞治療進入更多臨床應用的關鍵。
創可貼/繃帶簡單易用，能否將這一概念引入到細胞遞送領域？為此，我們通過高精度3D打印成功開發出膜狀三維支架，實現了高效遞送的細胞創可貼。這種膜狀支架能夠迅速負載細胞，只需將細胞滴加到支架上，短時間內便可形成具有機械強度的細胞片，操作過程簡單方便。使用時，它不僅可以像創可貼一樣直接貼于需要修復的創面，還能夠采用微創方式遞送，或通過手術縫合固定在目標位置。由于打印支架所用的材料為在臨床上已廣泛應用的可降解聚合物，細胞創可貼方案不需要做任何改進便可直接應用于臨床。
為了展示其細胞創可貼的臨床應用潛力，EFL團隊與浙江省人民醫院的張大宏團隊合作，將創可貼應用于盆腔神經損傷修復中。隨著盆腔相關疾病檢出率的上升，外科手術逐漸成為盆腔相關疾病治療的主流方案。然而，這些手術的并發癥通常會導致盆腔神經損傷，引發神經源性膀胱（NB），表現為尿潴留和尿失禁，這對患者的身心健康和生活質量產生了顯著影響，但目前尚無有效的治療方法，亟需創新性解決方案。
浙江大學的賀永教授和浙江省人民醫院的張大宏教授近期在《Nature Communications》上發表了題為“A tissue bandage for pelvic ganglia injury”的研究，報道了細胞創可貼及其在盆腔神經損傷修復中的應用探索。研究顯示，細胞創可貼表現出良好的修復效果，能夠通過增加損傷神經內細胞骨架蛋白的表達，增強內穩態，從而抵抗損傷并促進修復。何晶博士和錢麟醫生為論文的共同一作，賀永和張大宏教授為共同通訊作者。
1. 細胞創可貼的體外類組織特性
細胞創可貼/細胞繃帶（TB）的雙層結構設計是其功能和廣泛應用的關鍵。底層由接近細胞尺寸的微纖維（27.90 ± 2.49 μm）構成，展現出優良的柔性和細胞黏附特性。纖維之間形成的“à”字型節點，使底層的孔隙率中位數達到8.29k ± 0.14k μm²，促使細胞接種后能夠迅速形成完整的細胞片。頂層采用直徑為167.99 ± 7.39 μm的單向排列加強筋，這種設計不僅增強了結構的機械剛度，還使得TB能夠有效纏繞于創面，從而在各種醫療實踐中實現靈活的應用。TB的柔性和可卷曲特性使其具備良好的操作性，能夠適應盆腔內部復雜的解剖結構，降低對組織的二次損傷風險。
在該支架上培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）能夠形成模擬微組織結構的緊密連接，這種連接有效防止了細胞泄漏，并增強了對體內損傷環境的耐受能力，為細胞治療的應用奠定了良好的基礎。
RNA測序結果表明，TB上調了VEGFA的表達，并具有增強神經修復能力，為神經再生應用提供了良好的適用性。這一設計使得新型創可貼不僅能夠向受損組織輸送治療細胞，促進損傷部位更快愈合，同時還具備便捷的臨床操作性，易于推廣。
值得注意的是，我們的研究顯示，TB在無血清凍存液中可穩定保存超過五個月，復蘇后仍能保持活性和治療效果。這一特性使得TB在臨床應用中具有更大的靈活性和適應性。此外，該設計不需要額外的化學改性，從而簡化了轉化過程中FDA的審批流程。同時，聚己內酯（PCL）的生物降解性進一步增強了其作為治療選擇的吸引力，預示著TB在未來臨床產品轉化中的可行性。
2. TB有助于維持大鼠膀胱功能
我們采用了大鼠盆腔神經節（MPG）的擠壓損傷模型，探索與盆腔手術或創傷相關的神經損傷及TB的治療效果。雄性大鼠顯示明顯的排尿困難和膀胱擴張，適合評估治療效果。實驗結果表明，TB顯著改善了排尿功能，尿動力學測試顯示自主排尿和膀胱排空能力均有所增強，對減少膀胱并發癥和保護膀胱結構至關重要。通過對殘余尿量、功能行為及MPG和膀胱的病理分析，我們觀察到TB在治療MPG損傷方面具有重大意義。
3.神經損傷修復的原因
我們對受損神經節的病理評估顯示神經元和神經纖維的損傷、炎癥及纖維化等跡象。然而，在早期階段將TB包裹于受損的MPG，能夠有效遞送HUVECs并上調VEGFA表達水平，促進血管生成并保護神經完整性，從而減少對功能性神經元和軸突的損傷。此外，髓鞘的保護增強了MPG與膀胱之間神經信號的傳遞。分析蛋白組學（TMT），結果表明，TB增強了盆腔神經節細胞內骨架蛋白的表達，增強了其對機械損傷的抵抗能力。這一創新不僅為治療盆腔神經損傷提供了新方法，還為神經生物學的未來研究開辟了新的方向。
根據我們的研究，TB是處理盆腔神經損傷的首個有效方法，標志著這一領域的重要突破。TB憑借其獨特的柔性設計、良好的可操作性、生物降解性、低溫存儲能力以及轉化潛力，成為未來臨床應用的理想候選者。TB作為一種理想載體，能夠高效負載多種細胞類型，這大大提升了活細胞向目標組織的精準遞送能力，從而顯著增強了治療效果。此外，TB在多個領域的廣泛應用潛力也極具價值，包括口腔黏膜治療、傷口愈合、藥物遞送和類器官形成等。通過以微組織形式改善治療細胞的存活和功能，細胞創可貼為細胞療法提供了高效的遞送工具，促進了細胞療法的快速發展。這些特點使TB在未來醫學治療中具有重要應用前景。
文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53302-5
創可貼/繃帶簡單易用，能否將這一概念引入到細胞遞送領域？為此，我們通過高精度3D打印成功開發出膜狀三維支架，實現了高效遞送的細胞創可貼。這種膜狀支架能夠迅速負載細胞，只需將細胞滴加到支架上，短時間內便可形成具有機械強度的細胞片，操作過程簡單方便。使用時，它不僅可以像創可貼一樣直接貼于需要修復的創面，還能夠采用微創方式遞送，或通過手術縫合固定在目標位置。由于打印支架所用的材料為在臨床上已廣泛應用的可降解聚合物，細胞創可貼方案不需要做任何改進便可直接應用于臨床。
為了展示其細胞創可貼的臨床應用潛力，EFL團隊與浙江省人民醫院的張大宏團隊合作，將創可貼應用于盆腔神經損傷修復中。隨著盆腔相關疾病檢出率的上升，外科手術逐漸成為盆腔相關疾病治療的主流方案。然而，這些手術的并發癥通常會導致盆腔神經損傷，引發神經源性膀胱（NB），表現為尿潴留和尿失禁，這對患者的身心健康和生活質量產生了顯著影響，但目前尚無有效的治療方法，亟需創新性解決方案。
浙江大學的賀永教授和浙江省人民醫院的張大宏教授近期在《Nature Communications》上發表了題為“A tissue bandage for pelvic ganglia injury”的研究，報道了細胞創可貼及其在盆腔神經損傷修復中的應用探索。研究顯示，細胞創可貼表現出良好的修復效果，能夠通過增加損傷神經內細胞骨架蛋白的表達，增強內穩態，從而抵抗損傷并促進修復。何晶博士和錢麟醫生為論文的共同一作，賀永和張大宏教授為共同通訊作者。
圖1 細胞創可貼TB（細胞繃帶）的制備和應用
1. 細胞創可貼的體外類組織特性
細胞創可貼/細胞繃帶（TB）的雙層結構設計是其功能和廣泛應用的關鍵。底層由接近細胞尺寸的微纖維（27.90 ± 2.49 μm）構成，展現出優良的柔性和細胞黏附特性。纖維之間形成的“à”字型節點，使底層的孔隙率中位數達到8.29k ± 0.14k μm²，促使細胞接種后能夠迅速形成完整的細胞片。頂層采用直徑為167.99 ± 7.39 μm的單向排列加強筋，這種設計不僅增強了結構的機械剛度，還使得TB能夠有效纏繞于創面，從而在各種醫療實踐中實現靈活的應用。TB的柔性和可卷曲特性使其具備良好的操作性，能夠適應盆腔內部復雜的解剖結構，降低對組織的二次損傷風險。
在該支架上培養的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）能夠形成模擬微組織結構的緊密連接，這種連接有效防止了細胞泄漏，并增強了對體內損傷環境的耐受能力，為細胞治療的應用奠定了良好的基礎。
RNA測序結果表明，TB上調了VEGFA的表達，并具有增強神經修復能力，為神經再生應用提供了良好的適用性。這一設計使得新型創可貼不僅能夠向受損組織輸送治療細胞，促進損傷部位更快愈合，同時還具備便捷的臨床操作性，易于推廣。
值得注意的是，我們的研究顯示，TB在無血清凍存液中可穩定保存超過五個月，復蘇后仍能保持活性和治療效果。這一特性使得TB在臨床應用中具有更大的靈活性和適應性。此外，該設計不需要額外的化學改性，從而簡化了轉化過程中FDA的審批流程。同時，聚己內酯（PCL）的生物降解性進一步增強了其作為治療選擇的吸引力，預示著TB在未來臨床產品轉化中的可行性。
圖2 TB的類組織特性
2. TB有助于維持大鼠膀胱功能
我們采用了大鼠盆腔神經節（MPG）的擠壓損傷模型，探索與盆腔手術或創傷相關的神經損傷及TB的治療效果。雄性大鼠顯示明顯的排尿困難和膀胱擴張，適合評估治療效果。實驗結果表明，TB顯著改善了排尿功能，尿動力學測試顯示自主排尿和膀胱排空能力均有所增強，對減少膀胱并發癥和保護膀胱結構至關重要。通過對殘余尿量、功能行為及MPG和膀胱的病理分析，我們觀察到TB在治療MPG損傷方面具有重大意義。
圖3 2周后檢測動物排尿行為及尿動力學
3.神經損傷修復的原因
我們對受損神經節的病理評估顯示神經元和神經纖維的損傷、炎癥及纖維化等跡象。然而，在早期階段將TB包裹于受損的MPG，能夠有效遞送HUVECs并上調VEGFA表達水平，促進血管生成并保護神經完整性，從而減少對功能性神經元和軸突的損傷。此外，髓鞘的保護增強了MPG與膀胱之間神經信號的傳遞。分析蛋白組學（TMT），結果表明，TB增強了盆腔神經節細胞內骨架蛋白的表達，增強了其對機械損傷的抵抗能力。這一創新不僅為治療盆腔神經損傷提供了新方法，還為神經生物學的未來研究開辟了新的方向。
圖4 對比TB組與損傷組的蛋白差異揭示TB修復神經節的原因
根據我們的研究，TB是處理盆腔神經損傷的首個有效方法，標志著這一領域的重要突破。TB憑借其獨特的柔性設計、良好的可操作性、生物降解性、低溫存儲能力以及轉化潛力，成為未來臨床應用的理想候選者。TB作為一種理想載體，能夠高效負載多種細胞類型，這大大提升了活細胞向目標組織的精準遞送能力，從而顯著增強了治療效果。此外，TB在多個領域的廣泛應用潛力也極具價值，包括口腔黏膜治療、傷口愈合、藥物遞送和類器官形成等。通過以微組織形式改善治療細胞的存活和功能，細胞創可貼為細胞療法提供了高效的遞送工具，促進了細胞療法的快速發展。這些特點使TB在未來醫學治療中具有重要應用前景。
文章來源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-53302-5
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